20年前，加州大學(xué)的一對(duì)夫妻教授研究出了一種堪比科幻恐怖片的瘋狂抗衰方法[1]；2年前，這種方法在經(jīng)歷了大量驗(yàn)證和改良后在抗衰富豪圈風(fēng)靡一時(shí)；2個(gè)月前，祖孫三代一起嘗試這種方法的抗衰達(dá)人來(lái)到時(shí)光派第五屆干預(yù)論壇，分享自己的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

相信熟知抗衰的友友已經(jīng)猜到，這種方法就是換血抗衰！將年輕小鼠的血輸給老年小鼠，就能神奇地逆轉(zhuǎn)其衰老……方法是好方法，可惜因?yàn)橐恍﹤惱矸矫娴目剂吭趯W(xué)界頗有爭(zhēng)議。

近，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)衰老個(gè)體血液的研究發(fā)現(xiàn)，原來(lái)只需要消除一個(gè)血液因子，就能延壽25%、解決多種血液衰老問題、甚至破解討論了20年的換血抗衰倫理難題[2]？

成年人的血液只占體重的8%，但密布在身體每一個(gè)角落。而且，分布廣的根本原因是功能強(qiáng)大，血液為全身所有其他組織運(yùn)送氧氣和養(yǎng)分，再運(yùn)走代謝廢物，說(shuō)是其他組織的“衣食父母”也不為過(guò)。

那么，在面臨衰老威脅的時(shí)候，血液當(dāng)然也會(huì)承擔(dān)信使的功能，把青春或衰老的“訊息”帶到身體的每一個(gè)角落。這是加州大學(xué)Conboy夫婦教授開發(fā)換血抗衰法的底層邏輯，也是本文研究開展的基礎(chǔ)。

研究者們分析了年輕和老年小鼠體內(nèi)血細(xì)胞中關(guān)鍵的一種——造血干細(xì)胞（HSC）之間的基因表達(dá)差異，終一共搜羅到117個(gè)基因，組成了名為HSC_INFLAMMAGING的衰老小組。

圖注：研究者們找到的117個(gè)“衰老基因小組”

這個(gè)小組看著“人才濟(jì)濟(jì)”，但其中不乏大家的老朋友：干擾素（IFNγ/α）、腫瘤壞死因子α、NF-κB經(jīng)典炎性通路、白細(xì)胞介素2……大多和炎癥或炎癥因子相關(guān)；但除炎癥相關(guān)通路外，還有主管造血干細(xì)胞分化方向的相關(guān)基因。

造血干細(xì)胞作為整個(gè)血液系統(tǒng)的和“種子庫(kù)”，能分化出所有的血細(xì)胞類型，但其分化方向又能分為髓系和淋巴系兩大類別，前者主要包括紅細(xì)胞白細(xì)胞（這里指普通中性粒細(xì)胞）血小板等普通職能單位，而后者則是B細(xì)胞T細(xì)胞和NK等免疫細(xì)胞。

“普通部門”和“budui”都很重要，所以，年輕造血干細(xì)胞在分化中會(huì)兼顧髓系和淋巴系；但隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老了的造血干細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出明顯的髓系分化偏向，從4月齡幼鼠的50%提升到19月齡老鼠的60%，再到26月齡的80%。

這種分化偏好的轉(zhuǎn)變?cè)斐傻闹苯佑绊懢褪牵?strong>中性粒細(xì)胞多多而特異性免疫細(xì)胞不足，對(duì)抗各種病原體的能力下降的同時(shí)炎癥等自身風(fēng)險(xiǎn)提升了。

同時(shí)研究者們發(fā)現(xiàn)，不僅分化偏好的轉(zhuǎn)變能影響炎癥，炎癥也能影響分化，暴露在急性炎癥下的小鼠造血干細(xì)胞也更容易分化出髓系細(xì)胞。

圖注：隨著衰老的進(jìn)程，造血干細(xì)胞的分化偏向會(huì)像髓系傾斜

綜上，站在全局的角度看問題就會(huì)發(fā)現(xiàn)，血液衰老主要的特征就是造血活性的降低（產(chǎn)生細(xì)胞類型的失衡）及慢性炎癥（炎性通路的激活），那換句話說(shuō)，想換上“年輕血液”，其實(shí)也就是要解決這兩個(gè)問題。

慢性炎癥大可吃“藥”解決，派派報(bào)道過(guò)的抗炎物質(zhì)不勝枚舉，但吃多了終歸會(huì)有隱患；而且分化偏向的問題不好辦，這倆問題缺一不可，一個(gè)解決不了，那說(shuō)“替代換血”就是一紙空文：

研究者證明，有髓系偏好的老造血干細(xì)胞是沒辦法好好工作的（即通過(guò)分化重建血細(xì)胞體系），誰(shuí)家新?lián)Q的血里，造血干細(xì)胞光吃飯不干活的哇！

圖注：衰老的造血干細(xì)胞不僅沒法好好干活（分化潛力幾乎降至0），還有線粒體功能障礙

如果能有一個(gè)按鈕，能一鍵同時(shí)解決這倆問題就好了！研究者們通過(guò)對(duì)比誘導(dǎo)炎癥和自然衰老中的血液情況，還真篩選出了一個(gè)在炎癥和造血干細(xì)胞分化中都能發(fā)揮作用的因子——血小板反應(yīng)蛋白1（Thbs1）。

Thbs1是個(gè)啥？雖然冠以能修復(fù)血管的血小板的名字，但Thbs1卻是“另類”，它專門負(fù)責(zé)抗血管生成。之前的研究發(fā)現(xiàn)，雖然它主要在腫瘤血管生成中發(fā)揮積極的“搗亂作用”，但過(guò)多的Thbs1也和多種與年齡相關(guān)的病理狀態(tài)有關(guān)，包括心血管和代謝疾病。

在本文研究中，研究者們用模擬病原體入侵并能產(chǎn)生炎癥的的poly I:C和LPS作用于年輕小鼠，它們體內(nèi)的Thbs1表達(dá)量就會(huì)增加至5倍，而在自然衰老小鼠的血液里，Thbs1表達(dá)量也增加至2倍；

圖注：在病原體誘導(dǎo)的炎癥或衰老作用下，Thbs1蛋白的表達(dá)量都會(huì)上升

在造血干細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中人為添加Thbs1蛋白，則這些細(xì)胞的HSC_INFLAMMAGING衰老基因組表達(dá)量水平就會(huì)上調(diào)，相反，敲除這些細(xì)胞的Thbs1，則HSC_INFLAMMAGING表達(dá)也會(huì)下降。

等等，讓HSC_INFLAMMAGING表達(dá)下降？那不就包括了炎癥相關(guān)基因和分化偏好相關(guān)基因這兩部分嗎？難道“一鍵年輕”的目標(biāo)就要通過(guò)敲除Thbs1實(shí)現(xiàn)了？

圖注：敲除Thbs1后造血干細(xì)胞與衰老或炎癥相關(guān)的通路顯著降低，尤其是干擾素（IFN）途徑

首先，研究者們使用比較保守的抗體進(jìn)行測(cè)試，只會(huì)消除已有的Thbs1蛋白，而不會(huì)對(duì)基因本身產(chǎn)生影響。

在一款編號(hào)為A4.1的Thbs1單克隆抗體作用下，造血干細(xì)胞的分化能力還真得到了改善：與衰老相關(guān)突出的干擾素途徑（IFN）表達(dá)得到了降低，初步確認(rèn)了Thbs1消除在造血干細(xì)胞抗老過(guò)程中的雙重作用。

圖注：抗體A4.1作用下，造血干細(xì)胞的移植潛力得到恢復(fù)，IFN等衰老相關(guān)通路表達(dá)下降

用抗體沒危險(xiǎn)還切實(shí)有效，那接下來(lái)研究者們就放心大膽地開始采取更激進(jìn)的方法——基因編輯。他們敲除了小鼠的Thbs1并在長(zhǎng)達(dá)19個(gè)月（涵蓋了小鼠生命的大部分時(shí)光）的時(shí)間內(nèi)監(jiān)測(cè)它們的各項(xiàng)身體指標(biāo)，從基因和分子到器官和個(gè)體。

衰老基因大滅絕，你也被逆轉(zhuǎn)了？

首先當(dāng)然是對(duì)已初步了解效果的驗(yàn)證。之前在細(xì)胞上檢測(cè)出來(lái)的HSC_INFLAMMAGING衰老基因組表達(dá)的下降，在小鼠的身上也得到了體現(xiàn)：衰老相關(guān)炎性基因的表達(dá)被全線抑制，其他衰老相關(guān)的，如DNA損傷、細(xì)胞周期蛋白、表觀遺傳年齡等都得到了不同程度的減少。

圖注：敲除Thbs1（綠色）能改善老年小鼠（紅色）的各項(xiàng)衰老分子指標(biāo)，逆轉(zhuǎn)至年輕水平（灰色）

在這些基因表達(dá)調(diào)整的基礎(chǔ)上，血液細(xì)胞功能想不改善都難。

No.2

一鍵刷新老年血液，造血能力↑↑↑

首先當(dāng)然是前文中被拎出來(lái)當(dāng)?shù)湫偷脑煅杉?xì)胞分化傾向。研究發(fā)現(xiàn)，被敲除了Thbs1基因的19月齡（老年起點(diǎn)）小鼠的造血干分化能力能完全恢復(fù)到4月齡（青春期）小鼠水平；即使是26月齡（晚年）小鼠，也能恢復(fù)50%。

其次年輕細(xì)胞的占比，正常造血干細(xì)胞要分裂分化，衰老的自然也要，但在敲除了Thbs1后，這些“不再具有競(jìng)業(yè)優(yōu)勢(shì)”的干細(xì)胞的擴(kuò)增也會(huì)減少，從根源上解決衰老細(xì)胞過(guò)多問題。

造血干細(xì)胞支棱起來(lái)了，整個(gè)血液系統(tǒng)自然也不會(huì)太差。通過(guò)對(duì)19月齡小鼠的“體檢”發(fā)現(xiàn)，其他對(duì)照組中出現(xiàn)的與年齡相關(guān)的造血功能障礙，如貧血、血小板增多癥（會(huì)導(dǎo)致頭痛、出血、虛弱等[3]）和中性粒細(xì)胞增多癥（會(huì)導(dǎo)致栓塞等）等，都沒出現(xiàn)。

圖注：在分子指標(biāo)改善的基礎(chǔ)上，小鼠衰老相關(guān)的血液功能障礙得到了逆轉(zhuǎn)

No.3

大延壽25%，受益的遠(yuǎn)不止是血液

血液健康年輕化得到了全面的見證，那問題就剩后也是初的那一個(gè)：Thbs1消除能代替換血嗎？傳統(tǒng)意義的換血通過(guò)輸血將體內(nèi)部分衰老的血液換成年輕人的，本文其實(shí)做到了一樣的事情，甚至更多（改善整個(gè)血液系統(tǒng)），那它實(shí)現(xiàn)或者超越換血抗衰也是應(yīng)該的。

在萬(wàn)眾期待下，一份21月齡“老”鼠的身體報(bào)告新鮮出爐，見證了“新型換血抗衰”的強(qiáng)大潛力：

圖注：敲除了Thbs1的老年小鼠不再受到發(fā)福的困擾，且筋骨更加強(qiáng)韌

除了血液，小鼠全身炎癥水平都得到了改善；隨年齡增長(zhǎng)受困于發(fā)福等問題的身體成分也有年輕化，脂肪含量減少，但骨密度增加，促進(jìn)成骨的通路表達(dá)上升而促進(jìn)成脂的下降；細(xì)胞外基質(zhì)維持和血管生成的相關(guān)通路表達(dá)增加，而血管破壞減少……

后，在這一系列健康抗衰指標(biāo)的共同推動(dòng)下，小鼠中位壽命延長(zhǎng)了10%，大壽命延長(zhǎng)了25%，抗衰和延壽一個(gè)都沒落下。

圖注：Thbs1敲除極大地推動(dòng)了小鼠壽命的延長(zhǎng)

換血抗衰是夠瘋狂，但如果能有一種方法作為平替，在碰任何一滴血液、也不用損害他人利益的條件下就能完成“換血”，熱衷于抗衰的，你愿不愿意試一試？

消除Thbs1的方法目前還不夠成熟，基因編輯不能給人使用，抗體A4.1作用效果有限的同時(shí)尚未商品化，那除了等待針對(duì)它的成熟方法上市，我們還能做什么？

一項(xiàng)研究指出，高鹽飲食能顯著增加血漿和血細(xì)胞中Thbs1的表達(dá)量[4]。所以，為了消除血液中與“齡”俱增的Thbs1，也為了預(yù)防如高血壓等衰老相關(guān)慢性病，先控制飲食中的含鹽量吧！