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L-羥脯氨酸（L-羥基脯氨酸）

基本信息

中文名稱：L-羥脯氨酸，亦稱L-羥基脯氨酸、反式-4-羥基-L-脯氨酸、(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸、L-4-羥基脯氨酸。

英文名稱：L-Hydroxyproline（亦作trans-4-Hydroxy-L-proline、(2S,4R)-4-Hydroxypyrrolidine-2-carboxylicacid、Hyp）。

CAS號：51-35-4（反式-4-羥基-L-脯氨酸，即常見的L-羥脯氨酸）；618-27-9（順式-4-羥基-L-脯氨酸）；2584-71-6（反式-4-羥基-D-脯氨酸）；18610-59-8（順式-4-羥基-D-脯氨酸）。此外，3-羥基-L-脯氨酸（CAS：4298-08-2）為另一種位置異構(gòu)體。在商業(yè)和學(xué)術(shù)文獻(xiàn)中，如無特別說明，"L-羥脯氨酸"或"L-羥基脯氨酸"通常指反式-4-羥基-L-脯氨酸（CAS：51-35-4），這也是膠原蛋白中天然存在的羥脯氨酸形式。

分子式：C?H?NO?。

分子量：131.13。

EINECS號：200-091-9。

性狀：L-羥脯氨酸（反式-4-羥基-L-脯氨酸）純品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，有微甜味。熔點(diǎn)約273–274℃（分解），部分文獻(xiàn)記載為270–275℃（分解）。密度約1.4g/cm3。在水中極易溶解，20℃時水中溶解度約360 g/L（約36 g/100mL），水溶性低于L-脯氨酸（約1500g/L）但仍屬氨基酸中溶解度較高者；在醇中微溶；在和中不溶。具有左旋光性，比旋光度[α]2?D約為-74°至-76°（c=4，水中），部分文獻(xiàn)記載約-75.0°至-76.5°。水溶液呈微酸性至中性，pI約5.83。在干燥空氣中穩(wěn)定，宜密閉保存。

結(jié)構(gòu)特征：L-羥脯氨酸與L-脯氨酸的區(qū)別在于吡咯烷環(huán)的4位碳原子上引入了一個羥基（-OH）。天然存在于哺乳動物膠原蛋白中的為反式-4-羥基-L-脯氨酸，該羥基為反式構(gòu)型（相對于羧基）。L-羥脯氨酸是膠原蛋白的標(biāo)志性氨基酸，在膠原蛋白的氨基酸組成中約占13%–14%（以摩爾百分比計），在大多數(shù)其他蛋白質(zhì)中幾乎不存在或含量極微。L-羥脯氨酸與茚三酮反應(yīng)呈黃色（與L-脯氨酸類似，因α-氨基為二級胺），但在特定顯色條件下（如對顯色，即Ehrlich試劑）可生成紅色產(chǎn)物，用于L-羥脯氨酸的特異性定量檢測。

各領(lǐng)域應(yīng)用

（一）食品領(lǐng)域

L-羥脯氨酸在食品領(lǐng)域的應(yīng)用與膠原蛋白類產(chǎn)品及膠原蛋白肽密切相關(guān)，直接以L-羥脯氨酸單體形式用于食品的情況相對有限。

其一，作為食品營養(yǎng)強(qiáng)化劑。根據(jù)《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品營養(yǎng)強(qiáng)化劑使用標(biāo)準(zhǔn)》（GB14880），L-羥脯氨酸作為非必需氨基酸的一種，其作為食品營養(yǎng)強(qiáng)化劑的使用須符合相應(yīng)規(guī)定。在特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品中，L-羥脯氨酸可作為氨基酸組分之一使用，其用量須滿足該類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求。

其二，作為食品用香料。根據(jù)《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》（GB2760-2024），L-羥脯氨酸可作為食品用香料使用，在各類食品中按生產(chǎn)需要適量添加。

其三，在膠原蛋白肽及相關(guān)產(chǎn)品中，L-羥脯氨酸作為膠原蛋白的特征性氨基酸和定量標(biāo)志物。食品中膠原蛋白肽的含量常以L-羥脯氨酸含量乘以換算系數(shù)（通常為7.0–8.0）來估算，這一方法在食品安全檢測和產(chǎn)品質(zhì)量控制中廣泛應(yīng)用。

其四，在國際市場方面，美國FDA已將L-羥脯氨酸列入GRAS通知清單；日本厚生勞動省已將其列入食品添加劑公定書。

不同食品類別、不同產(chǎn)品形式的使用比例存在差異。實(shí)際使用量需根據(jù)產(chǎn)品含量、規(guī)格及具體配方進(jìn)行換算。

（二）飼料領(lǐng)域

L-羥脯氨酸在飼料領(lǐng)域的直接應(yīng)用規(guī)模較小，其在飼料中的意義主要通過膠原蛋白類原料（如魚鱗粉、豬皮粉、骨粉等）間接體現(xiàn)。

在畜禽生產(chǎn)中，L-羥脯氨酸不屬于蛋白質(zhì)構(gòu)成的常規(guī)氨基酸（僅在膠原蛋白中大量存在），在飼料配方中一般不作為單獨(dú)的氨基酸進(jìn)行補(bǔ)充。但在以下特定場景中有其研究價值和應(yīng)用意義：

在水產(chǎn)飼料中，膠原蛋白是魚類體壁、魚鱗和魚鰾的重要組成部分，L-羥脯氨酸作為膠原蛋白的關(guān)鍵氨基酸，在魚類的膠原蛋白合成中需要充足的脯氨酸和羥脯氨酸供應(yīng)。部分研究文獻(xiàn)關(guān)注了飼料中羥脯氨酸水平對魚類膠原蛋白合成和體壁品質(zhì)的影響。

在寵物飼料（特別是高端犬糧和貓糧）中，含羥脯氨酸的膠原蛋白原料有時作為功能性成分添加，其羥脯氨酸含量間接影響產(chǎn)品的營養(yǎng)特性。

在飼料原料質(zhì)量評價中，L-羥脯氨酸的測定用于評價飼料原料中膠原蛋白類成分（如肉骨粉、水解羽毛粉等）的含量和質(zhì)量。羥脯氨酸含量異常偏高可能指示原料中含有較多的結(jié)締組織成分，這在肉骨粉等動物源性飼料原料的質(zhì)量評價中有一定參考價值。

目前未查詢到L-羥脯氨酸在飼料領(lǐng)域的統(tǒng)一添加標(biāo)準(zhǔn)或法定限量，實(shí)際使用時應(yīng)以相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品技術(shù)資料或?qū)嶋H工藝要求為準(zhǔn)。

（三）農(nóng)業(yè)領(lǐng)域

L-羥脯氨酸在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的直接應(yīng)用尚處于研究階段，商業(yè)化應(yīng)用規(guī)模較小。

在植物生理和農(nóng)業(yè)研究中，L-羥脯氨酸部分受到關(guān)注的背景是其與脯氨酸代謝的關(guān)系，以及其在植物細(xì)胞壁糖蛋白（如伸展蛋白extensin）中的存在。植物細(xì)胞壁中的富含羥脯氨酸糖蛋白（HRGPs）是植物細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的重要組成部分，羥脯氨酸在其中通過O-糖苷鍵連接寡糖鏈阿拉伯糖。部分研究文獻(xiàn)探索了外源羥脯氨酸及其類似物對植物生長發(fā)育和抗逆性的影響，但這些研究多處于學(xué)術(shù)探索階段。

在含氨基酸水溶肥料中，L-羥脯氨酸作為氨基酸組分之一有部分應(yīng)用。目前國內(nèi)含氨基酸水溶肥料執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為NY1429-2010《含氨基酸水溶肥料》，該標(biāo)準(zhǔn)對氨基酸總量有指標(biāo)要求，但未對單一氨基酸組分規(guī)定具體比例。

目前未查詢到L-羥脯氨酸在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域統(tǒng)一的添加標(biāo)準(zhǔn)或法定限量。具體添加量需根據(jù)實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域、產(chǎn)品規(guī)格、生產(chǎn)工藝及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確定。

（四）工業(yè)領(lǐng)域

在工業(yè)領(lǐng)域，L-羥脯氨酸的應(yīng)用主要涵蓋以下幾個方向：

第一，作為生化試劑。L-羥脯氨酸用于氨基酸標(biāo)準(zhǔn)品和色譜分析，尤其是作為膠原蛋白含量測定的標(biāo)準(zhǔn)對照品。羥脯氨酸定量法（如Ehrlich試劑比色法、高效液相色譜法、氨基酸分析儀法等）是食品、生物材料和臨床檢測中膠原蛋白含量測定的經(jīng)典方法，L-羥脯氨酸標(biāo)準(zhǔn)品在其中必不可少。

第二，作為有機(jī)合成中間體。L-羥脯氨酸分子中同時含有吡咯烷環(huán)、α-羧基和4-羥基三個官能團(tuán)，在有機(jī)合成中提供了豐富的化學(xué)修飾位點(diǎn)。在手性催化領(lǐng)域，L-羥脯氨酸的衍生物（如4-羥基二芳基脯氨醇硅等）也可作為手性催化劑，與L-脯氨酸系列催化劑形成互補(bǔ)。

第三，在生物基材料領(lǐng)域，L-羥脯氨酸可作為特殊氨基酸單體參與功能高分子材料的合成。

第四，在生物煉制領(lǐng)域，L-羥脯氨酸與其他有機(jī)酸形成的復(fù)合物在深共熔溶劑中有潛在應(yīng)用前景。

不同工業(yè)應(yīng)用場景的使用量和工藝參數(shù)差異明顯，具體添加量需根據(jù)實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域、產(chǎn)品規(guī)格、生產(chǎn)工藝及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確定。

（五）醫(yī)藥領(lǐng)域

在醫(yī)藥工業(yè)中，L-羥脯氨酸的應(yīng)用主要集中于以下方向：

第一，作為復(fù)方氨基酸制劑的組成成分。含L-羥脯氨酸的氨基酸注射液在某些專門配方（如肝病用氨基酸制劑、創(chuàng)傷修復(fù)用氨基酸制劑等）中有所應(yīng)用?！吨袊幍洹芬咽蛰d了相關(guān)的復(fù)方氨基酸注射液品種。

第二，作為原料藥。《中國藥典》收載了L-羥脯氨酸原料藥標(biāo)準(zhǔn)，可用于口服固體制劑和注射劑。

第三，在藥物合成中，L-羥脯氨酸是多種含羥脯氨酸結(jié)構(gòu)單元的多肽類藥物的重要中間體。羥脯氨酸的吡咯烷環(huán)羥基為化學(xué)衍生化提供了額外的位點(diǎn)，可用于構(gòu)建更復(fù)雜的藥物分子骨架。

第四，在膠原蛋白類生物材料的加工生產(chǎn)和質(zhì)量控制中，L-羥脯氨酸含量是膠原蛋白純度和濃度的重要質(zhì)控指標(biāo)。

以上均屬原料合成、制劑加工和工業(yè)研究層面，不涉及具體藥品的功效宣傳。具體用量和工藝參數(shù)應(yīng)根據(jù)藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程及相關(guān)法規(guī)要求確定。

（六）保健品領(lǐng)域

L-羥脯氨酸在保健食品和膳食補(bǔ)充劑行業(yè)中與膠原蛋白類產(chǎn)品高度關(guān)聯(lián)。

在國內(nèi)，L-羥脯氨酸可作為保健食品原料使用。在膠原蛋白類保健食品中，L-羥脯氨酸含量的檢測與標(biāo)示是產(chǎn)品質(zhì)控的重要環(huán)節(jié)。膠原蛋白肽類產(chǎn)品中L-羥脯氨酸含量因膠原蛋白來源（魚鱗、魚皮、豬皮、牛皮、骨等）和加工工藝不同而有所差異，常見的魚膠原蛋白肽中L-羥脯氨酸含量約為8%–12%（以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計），具體數(shù)值取決于原料來源和水解程度。

在國際市場上，美國FDA已將L-羥脯氨酸列入GRAS通知清單；在日本，L-羥脯氨酸在特定保健用食品和功能性食品中有應(yīng)用。

保健食品中L-羥脯氨酸的添加量因產(chǎn)品配方、目標(biāo)人群和推薦每日攝入量而異，具體添加量需根據(jù)保健食品注冊或備案的技術(shù)要求和審評規(guī)定確定。實(shí)際使用量需根據(jù)產(chǎn)品含量、規(guī)格及具體配方進(jìn)行換算。

（七）化妝品與日化領(lǐng)域

根據(jù)《已使用化妝品原料名稱目錄》及《國際化妝品原料標(biāo)準(zhǔn)中文名稱目錄》，羥脯氨酸已被收錄為化妝品原料。L-羥脯氨酸在化妝品和日化產(chǎn)品中主要作為皮膚調(diào)理劑、保濕劑和抗靜電劑使用，與膠原蛋白護(hù)理概念高度關(guān)聯(lián)。

從日化產(chǎn)品配方角度看，L-羥脯氨酸可用于面霜、精華液、乳液、化妝水、面膜等駐留型護(hù)膚品。在護(hù)膚品中，L-羥脯氨酸作為氨基酸保濕調(diào)理成分，常見配方參考添加量在質(zhì)量分?jǐn)?shù)約0.01%–1%（以配方總質(zhì)量計）的區(qū)間內(nèi)，因產(chǎn)品類型和配方體系而異。部分抗皺和修護(hù)類護(hù)膚品中，L-羥脯氨酸常與膠原蛋白肽、彈性蛋白肽等復(fù)配使用。

在發(fā)用產(chǎn)品（洗發(fā)水、護(hù)發(fā)素等）中，L-羥脯氨酸作為發(fā)用調(diào)理成分使用，其添加量通常低于駐留型護(hù)膚品。在牙膏等口腔護(hù)理產(chǎn)品中也有少量應(yīng)用。

此外，L-羥脯氨酸的N-?；苌铮ㄈ鏝-月桂酰-L-羥脯氨酸）可作為氨基酸類表面活性劑用于潔面乳等清潔產(chǎn)品，但此類應(yīng)用屬于衍生物范疇，與L-羥脯氨酸本身的使用方式不同。

不同產(chǎn)品類型、不同配方體系的使用比例有所差異。目前未查詢到統(tǒng)一的化妝品中L-羥脯氨酸標(biāo)準(zhǔn)添加量，實(shí)際使用時需根據(jù)具體產(chǎn)品配方和化妝品相關(guān)法規(guī)要求確定，建議按工藝需求進(jìn)行小試驗證配伍性和添加量后再逐步放大。

（八）發(fā)酵領(lǐng)域

發(fā)酵法是目前工業(yè)生產(chǎn)L-羥脯氨酸的主流技術(shù)路線，也是近年來氨基酸工業(yè)中發(fā)展較快的品種之一。

在生產(chǎn)菌株方面，L-羥脯氨酸的微生物發(fā)酵多采用大腸桿菌（Escherichiacoli）或谷氨酸棒桿菌（Corynebacteriumglutamicum）經(jīng)基因工程改造的高產(chǎn)菌株。其核心代謝設(shè)計思路是在L-脯氨酸高產(chǎn)菌株的基礎(chǔ)上，引入異源的或強(qiáng)化自身的脯氨酸羥化酶（prolinehydroxylase）基因，使L-脯氨酸在細(xì)胞內(nèi)被羥基化生成反式-4-羥基-L-脯氨酸。

以大腸桿菌為底盤細(xì)胞的典型構(gòu)建策略包括：敲除L-脯氨酸降解途徑相關(guān)基因，避免產(chǎn)物降解；強(qiáng)化L-脯氨酸合成途徑，特別是解除γ-谷氨酰激酶的反饋抑制；引入或過表達(dá)脯氨酸羥化酶基因（通常來源于鏈霉菌等微生物），該酶催化L-脯氨酸在2-酮戊二酸和氧氣的參與下羥基化生成L-羥脯氨酸；優(yōu)化2-酮戊二酸的胞內(nèi)供給和輔因子再生。文獻(xiàn)報道，經(jīng)過系統(tǒng)代謝工程改造的菌株在優(yōu)化發(fā)酵條件下，L-羥脯氨酸產(chǎn)量可達(dá)每升數(shù)十克水平。

在發(fā)酵工藝方面，碳源主要為葡萄糖，氮源包括銨、氨水和少量有機(jī)氮源，另需補(bǔ)充磷酸鹽、鎂、微量元素和2-酮戊二酸合成相關(guān)輔因子前體。發(fā)酵過程溫度一般控制在30–34℃，pH通過流加氨水維持于約7.0，溶解氧通過攪拌轉(zhuǎn)速和通風(fēng)量jingque調(diào)控——由于脯氨酸羥化酶是需氧酶，充足的溶解氧供應(yīng)對羥基化效率至關(guān)重要。發(fā)酵方式以補(bǔ)料分批發(fā)酵為主。

在提取精制方面，典型工藝流程為：發(fā)酵液→加熱滅活→酸化→膜過濾→離子交換樹脂吸附與解吸→活性炭脫色→真空濃縮→冷卻結(jié)晶（或醇沉結(jié)晶）→重結(jié)晶→干燥→L-羥脯氨酸成品。L-羥脯氨酸與L-脯氨酸在理化性質(zhì)上有一定差異（如L-羥脯氨酸的水溶性約360g/L，明顯低于L-脯氨酸的約1500 g/L），可通過選擇性結(jié)晶或色譜分離等方法實(shí)現(xiàn)兩者的分離純化。

在酶法合成方面，利用純化的脯氨酸羥化酶催化L-脯氨酸羥基化制備L-羥脯氨酸，可在體外反應(yīng)體系中進(jìn)行，具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物專一性高的優(yōu)點(diǎn)，與發(fā)酵法形成互補(bǔ)。

全化學(xué)合成法雖有文獻(xiàn)報道，但因步驟多、成本高、收率有限，在工業(yè)生產(chǎn)中尚未成為主流路線。

（九）合成領(lǐng)域與衍生物

L-羥脯氨酸分子中具有吡咯烷環(huán)、α-羧基和4-羥基三個官能團(tuán)，化學(xué)修飾位點(diǎn)豐富，在有機(jī)合成和藥物化學(xué)中具有重要價值。

在有機(jī)合成中，L-羥脯氨酸的4-羥基可進(jìn)行O-烷基化、O-酰化、O-硅烷化、O-糖基化等多種衍生化反應(yīng)，所引入的取代基與吡咯烷環(huán)骨架協(xié)同產(chǎn)生獨(dú)特的立體化學(xué)效應(yīng)。在不對稱催化中，以L-羥脯氨酸為起始物合成的催化劑在某些反應(yīng)中的對映選擇性可優(yōu)于L-脯氨酸系列催化劑。多肽合成中，含羥脯氨酸的肽段在合成時需考慮羥基的保護(hù)策略——通常使用O-叔丁基（O-tBu）或O-三苯甲基（O-Trt）保護(hù)羥基，或以O(shè)-芐基（O-Bzl）保護(hù)，在酸性條件下脫除。

在多肽合成中，L-羥脯氨酸是膠原蛋白模型肽（如(Pro-Hyp-Gly)n三肽重復(fù)序列）的關(guān)鍵單體，是研究膠原蛋白結(jié)構(gòu)和功能的ue的組分。

在衍生物方面，L-羥脯氨酸的主要衍生物包括：

L-羥脯氨酸甲酯鹽（CAS：40216-83-9）：由L-羥脯氨酸與甲醇在存在下酯化制得，多肽合成和有機(jī)合成中間體。

L-羥脯氨酸芐酯鹽（CAS：62147-63-7）：多肽合成中間體。

N--L-羥脯氨酸（Boc-Hyp-OH，CAS：13726-69-7）：多肽合成中使用的N-保護(hù)單體，羥基可保持游離或在后續(xù)步驟中保護(hù)。

N-芴甲氧羰基-L-羥脯氨酸（Fmoc-Hyp-OH，CAS：88050-17-7）：固相多肽合成中常用的羥脯氨酸單體。羥基游離時需注意其在偶聯(lián)反應(yīng)中的潛在副反應(yīng)。

N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-羥脯氨酸（Fmoc-Hyp(tBu)-OH，CAS：122996-47-8）：固相多肽合成中使用較多的保護(hù)羥脯氨酸單體，羥基以叔丁基保護(hù)，與Fmoc脫保護(hù)條件兼容。

N-芐氧羰基-L-羥脯氨酸（Cbz-Hyp-OH，CAS：13504-85-3）：經(jīng)典液相多肽合成中使用的保護(hù)單體。

N-酰-L-羥脯氨酸（CAS：33996-33-7）：L-羥脯氨酸的N-?；苌?。

L-羥脯氨酸二芳基脯氨醇硅衍生物：以L-羥脯氨酸為起始物合成的手性催化劑，兼具L-脯氨酸骨架的手性誘導(dǎo)能力和4-氧取代基的額外空間效應(yīng)。

L-羥脯氨酸糖苷化衍生物：模擬植物細(xì)胞壁中羥脯氨酸-O-阿拉伯糖苷的結(jié)構(gòu)，用于糖生物學(xué)和植物細(xì)胞壁研究。

L-羥脯氨酸-β-萘酰胺：酶底物用生化試劑。

3-羥基-L-脯氨酸（CAS：4298-08-2）：另一位置異構(gòu)體，合成研究中使用。

順式-4-羥基-L-脯氨酸（CAS：618-27-9）：L-羥脯氨酸的立體異構(gòu)體，在特殊多肽構(gòu)象研究中有應(yīng)用。

以上衍生物的制備和合成應(yīng)用中，具體工藝參數(shù)、收率和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)因合成路線和產(chǎn)品規(guī)格不同而各有差異，實(shí)際生產(chǎn)和使用時應(yīng)依據(jù)相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和工藝要求。在多肽合成中使用Fmoc-Hyp(tBu)-OH時，tBu保護(hù)基在TFA裂解條件下脫除，與常規(guī)多肽合成工藝兼容。游離羥基在肽段合成中的偶聯(lián)效率一般不受顯著影響，但在特定條件下可能發(fā)生O-?；狈磻?yīng)，需在工藝設(shè)計中予以關(guān)注。